Примерно у 45% больных рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом обнаруживается по меньшей мере одна мутация сдвига рамки считывания в COL7A1.

В последние годы был достигнут значительный прогресс в разработке лечения больных дистрофическим  рецессивным буллезным эпидермолизом: пересадка стволовых клеток костного мозга, доставка с помощью вирусных проводников COL7A1, откорректированных ex-vivo, протеиновая терапия. Однако, эти методы лечения, наряду с высокой летальностью, требуют дорогостоящей аппаратуры и особой инфраструктуры.

Как показали недавние исследования, аминогликозиды способны устранять мутации этого типа, в том числе путем вставки соответствующей аминокислоты в область мутации. Однако, из-за высокой токсичности аминогликозидов этот метод терапии вряд ли получит широкое применение.

В настоящее время изучается возможность применения препарата амлексанокс. Изначально этот препарат был одобрен для лечения язвенных дефектов ротовой полости. Действие амлексанокса изучают ex-vivo на клетках, полученных от больных рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. 

В проспективном многоцентровом исследовании (Eudra CT-No. 2016-002811-16) изучается эффективность ниволюмаба (моноклонального анти-PD1 антитела) в лечении больных дистрофическим буллезным эпидермолизом с локальным инвазивным или метастатическим плоскоклеточным раком кожи, нечувствительным к другим методам лечения. Также в группу исследования включены пациенты с тяжело протекающим рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом, при котором, как известно, метастатический плоскоклеточный рак протекает особенно агрессивно и является основной (70% случаев и более) причиной гибели больных до 45-летнего возраста.

Стандартная химиотерапия метастатического плоскоклеточного рака, как на фоне буллезного эпидермолиза, так и без него, переносится плохо, а эффективность системных препаратов, действующих на сигнальный путь рецептора к эпидермальному фактору роста, ограничена и непродолжительна.

В кератиноцитах пациентов с тяжело протекающим генерализованным простым буллезным эпидермолизом была выявлена повышенная активность интерлейкина 1-бета. Генерализованный простой буллезный эпидермолиз наследуется по аутосомно-доминантному типу. Локализация мутации точно не установлена, но предполагается в одном из генов KRT5 или KRT14.

В результате мутации происходит дезинтеграция и коллапс сети промежуточных филаментов клеточного цитоскелета, повышается чувствительность к механическому стрессу и осмотическому шоку. Возрастание  активности интерлейкина 1-бета приводит к активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы. В результате этого происходит индуцирование факторов транскрипции и повышение экспрессии K14, JNK (митоген-активируемая протеинкиназа) и дальнейшее усиление активности интерлейкина 1-бета.

НАРУЖНЫЕ СРЕДСТВА

Повышенная ранимость кожи, воспалительные явления, плохое заживление эрозивных и раневых дефектов у больных буллезным эпидермолизом способствуют возникновению таких осложнений, как инфицирование, сепсис, а также развитию плоскоклеточного  рака кожи с агрессивным течением. Было показано, в частности, что бактериальный флагеллин  через толл-подобный рецептор  5b способствует развитию злокачественных опухолей, что делает необходимым применение местных антибактериальных препаратов у больных дистрофическим буллезным эпидермолизом.

Все методы лечения бактериальной инфекции у больных буллезным эпидермолизом имеют ряд недостатков.

Согласно современным представлениям, буллезный эпидермолиз, или механобуллезная болезнь, является собирательным термином, объединяющим группу редких генодерматозов, клинически и генетически гетерогенных. Общим клиническим признаком для данной группы генодерматозов является чрезвычайная ранимость кожи и образование пузырей и/или эрозий при малейшей механической травме.

В основе развития буллезного эпидермолиза лежат мутации в  более чем 20 различных генах, кодирующих компоненты промежуточных филаментов цитоскелетного кератина, десмосом и полудесмосом, а также других молекул, принимающих участие в межклеточной адгезии. При буллезном эпидермолизе описаны различные виды мутаций – миссенс, нонсенс, делеции, мутации рамки считывания, инсерции, мутации сайта сплайсинга.

Врожденные нарушения пигментации  – это группа гетерогенных полиорганных болезней. Клинически они проявляются существующими уже на момент рождения или определяющимися в течение первой недели жизни пигментными дефектами волос и/или кожи, радужной оболочки глаз в сочетании с широким спектром неврологических, скелетных, офтальмологических и гематологических симптомов.

На основании дерматологических признаков врожденные нарушения пигментации подразделяются на синдромы седых (серебристых) волос, синдромы локальной гипопигментации кожи и волос (пьебалдизм и синдром Waardenburg), синдромы генерализованной гипопигментации кожи и волос (кожно-глазной альбинизм и синдром Tietz).

Синдромы серебристых волос представляют собой группу редких заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования. К ним относятся синдром Гришелли и синдром Chediak-Higashi, о которых речь шла в предыдущих публикациях, а также синдром Elejalde и окулоцеребральный гипопигментный синдром. Несмотря на то, что все эти синдромы отличает выраженная гетерогенность, их характерным клиническим признаком являются серебристо-серые волосы, существующие с рождения.

Одним из методов терапии наследственных болезней кожи является подавление экспрессии (выключение, или сайленсинг) мутантного гена. Для этого используются так называемые малые (или короткие) интерферирующие РНК, представляющие собой двухцепочечные РНК, длиной 20-25 нуклеотидов. Мишенью для действия малых интерферирующих РНК являются информационные РНК, в результате чего происходит их  деградация. Деградация иРНК осуществляется при участии эндогенного РНК-индуцированного сайленсингового комплекса. 

О возможности применения инъекционной иРНК для восстановления синтеза «здоровых» белков и соответственно для нормализации фенотипа, известно довольно давно. Инъекционный метод лечения  заключается во введении транкриптов информационной РНК в клетки в целью стимуляции синтеза белковых продуктов  дикого типа, обеспечивая таким образом нормальную функциональность рекомбинантных протеинов.

Созданная in-vitro информационная РНК обладает способностью «доставлять» генетическую информацию. Такая синтетическая РНК по своей структуре идентична естественной информационной РНК. Ее действие может быть дополнительно  модифицировано с целью усиления процесса трансляции протеинов in-vivo.

Лечение наследственных заболеваний кожи является, как правило, симптоматическим.

Согласно данным JD Feramisco et al., наличие мутаций в более чем 500 генах приводит к развитию характерных фенотипов, что препятствует разработке единого терапевтического подхода несмотря на легкость получения культуры клеток и возможность «воссоздать» кожу как орган in vitro. Задачу усложняют также такие факторы, как большая площадь поражения, отсутствие васкуляризации эпидермиса, вовлеченность в патологический процесс других органов и т.д..

В настоящее время благодаря генной инженерии появилась возможность разработки этиотропной терапии генетических заболеваний.  Она включает в себя замену гена, редактирование генома, замену белковых продуктов генов, клеточную и РНК-терапию. 

Синдром Chediak-Higashi был впервые описан в 1943 году. Он представляет собой редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.  Ответственный за его развитие ген CHS1/LYST был локализован в 1996 году на хромосоме 1q42-44. Функция этого гена пока до конца не ясна, но предполагается, что он принимает участие в регулировании размеров лизосомзависимых органелл, их расщеплении и секреции. К настоящему времени описано 63 мутации в вышеуказанном гене. Нонсенс-мутации и сплайс-мутации вызывают тяжелую форму этого синдрома, проявляющуюся в детском возрасте, в то время как миссенс-мутации сопровождаются, как правило, более легкими проявлениями болезни у взрослых и подростков.